界面新闻记者 |
界面新闻编辑 | 谢欣
2月18日，据港交所公告，真实生物已递表港交所主板。据招股书，中金公司担任真实生物独家保荐人。
这并非真实生物冲击资本市场。早在三年前，2022年，真实生物曾试图依靠“成人新冠治疗药物”阿兹夫定登陆港交所，但最终未能如愿。
如今三年时间过去，真实生物再次启动上市计划。市场环境已然不同，但真实生物的依靠还是只有阿兹夫定。真实生物能否成功敲钟，仍面临诸多不确定因素。
据招股书，2023年、2024年，真实生物实现营收3.44亿元、2.37亿元，实现净利润-7.84亿元和-4004.2万元。
真实生物的唯一依靠还是阿兹夫定。
阿兹夫定属于抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的核苷类似物。此类药物理论上是通过抑制病毒复制从而来对抗疾病发展。
阿兹夫定被真实生物视为具有广泛适应性和多种潜在适应症的药物。据招股书，真实生物共有14条管线，其中7条与阿兹夫定相关。
在真实生物的构想中，阿兹夫定和哆希替尼联合可以治疗非小细胞肺癌；还可以和pd-1联合治疗肝癌和结直肠癌；甚至可以单药治疗淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。
但截至目前，阿兹夫定仅两个适应症获批，且都是附条件批准上市。
2021年7月，阿兹夫定获国家药监局附条件批准用于治疗HIV感染。据招股书，真实生物可在中国商业化销售该适应症的阿兹夫定，但需开展三期临床试验，定期提交安全性报告，并在批准后五年内提交完整的三期临床试验报告。
2022年7月，阿兹夫定再次获附条件批准，用于治疗成人新冠病毒感染。据招股书，真实生物据此获得该适应症的商业销售权，但需开展阿兹夫定对SARS-CoV-2流行变种的药效学研究，推进临床试验，并在批准后三年内提交相关研究数据，包括疗效和安全性临床数据。
其中阿兹夫定新冠适应症在附条件获批时引发争议。
据招股书，阿兹夫定新冠病毒感染治疗三期临床采用多中心、随机、双盲、平行对照设计。该临床试验将在全国11个地点招募342名患者，并按1:1比例随机分配至试验组和对照组，各组分别171人。试验组患者接受标准护理，并每日服用5mg 阿兹夫定，最多持续14天。该剂量的有效性和安全性已在此前研究中验证。对照组患者根据政府诊疗指南接受标准治疗，并服用安慰剂。
该试验的主要疗效指标为治疗第7天和第14天的病毒载量变化。次要疗效指标包括核酸转阴、肺部阴影改善、体温正常化、呼吸道症状及其他症状改善的比率及时间、血氧指标变化、对呼吸支持的需求情况。
据临床试验有效性结果，阿兹夫定用于新冠病毒感染的三期试验在主要终点设定与实际报告重点之间存在不一致。
据招股书，真实生物表示，在基线病毒载量不低于3 log10的患者中，实验组于治疗第3天、第5天和第7天的病毒载量下降幅度大于对照组。两组第5天的病毒载量变化有统计学上的显著差异。
试验设计原本设定的主要终点为第7天和第14天的病毒载量变化，但最终结果却重点强调了第3天和第5天（尤其是第5天）病毒载量下降的统计学差异。这一做法容易被视为数据选择性呈现（cherry picking）或事后分析（post-hoc analysis）。在监管审评和同行评审中，若未在试验前明确设定这些时间点作为关键观察指标，可能需要额外解释或补充数据。
此外，该试验的次要临床结局未显示统计学差异。据招股书披露，试验组与对照组在核酸转阴率、肺部影像改善、症状缓解、血氧水平变化及对呼吸支持需求等次要疗效指标上，并无显著差异。
随着新冠疫情退去，市场对新冠治疗药物的需求锐减。复星医药曾于2022年与真实生物达成阿兹夫定的商业化合作。但到了2024年9月，复星医药已退回相关权益。
据复星医药2022年年报，2022年，阿兹夫定销售超10亿元。2023年起，该药物销量大幅下滑。据真实生物招股书，2023年，其仅复星医药一名客户，2023年向复星医药销售总额为3.44亿元。
2024年，真实生物前五大客户占总收入的99.6%，其中复星医药占比99.2%，总销售额为2.35亿元。在复星医药协议终止后，真实生物依据新经销协议向若干经销商销售约13700瓶阿兹夫定片，实现收入人民币190万元。即阿兹夫定2024年年销售额约2.36亿元。
阿兹夫定的身世隐藏不少秘密。
据招股书，阿兹夫定最初由郑州大学研发。北京兴宇中科于2011年12月16日以4000万元，买下了郑州大学手中的阿兹夫定全部专利。
但事实上，阿兹夫定还牵涉到跨国制药巨头罗氏的专利布局。
据Insight数据库，早在2002年，罗氏申请了一项治疗丙肝（HCV）的药物专利（专利号：ZL02811848.0），该专利涵盖了阿兹夫定类似物，有效期20年（至2022年6月）。
而如今真实生物拥有的阿兹夫定的化合物专利申请于 2007 年 8 月 7 日，申请人为郑州大学和河南省分析测试研究中心，第一发明人为常俊标教授。
阿兹夫定的化合物专利尽管落入罗氏的专利保护范围，但并不影响自身的专利授权。其中的的核心在于自由实施（Freedom to Operate，简称：FTO) 。
自由实施是指在不侵犯他人专利权的情况下，企业对技术自由地进行使用和开发，并将利用该技术生产的产品或服务投入市场。这意味着，尽管某项技术可能与已有专利存在重叠，但如果其新的专利权人在创造性、用途或其他方面作出了改进或变更，就可能获得独立专利，并拥有市场化的权利。
虽然罗氏在专利文献中已证明阿兹夫定具备优异的药学活性，但由于常俊标的专利在具体用途和适应症上有所拓展，罗氏无法阻止真实生物对HIV适应症的商业开发。反之，由于阿兹夫定在HIV适应症上的专利已由真实生物持有，即便罗氏曾研究过这一化合物，它也无法再自由实施HIV相关的应用，丧失了FTO的主动权。
按常规情况，在未来的某天，罗氏与真实生物之间或将围绕阿兹夫定的专利权展开专利战或通过交叉授权达成利益平衡。但意外在2014年出现。
罗氏于2014年将阿兹夫定化合物专利权转让至LIBO SCIENCE，而LIBO SCIENCE在2019年停止缴纳专利费用，原本专利期至2022年6月的罗氏阿兹夫定化合物专利于2020年被宣告无效。自此，真实生物的阿兹夫定可以自由实施（FTO），即阿兹夫定在罗氏手中成功“虎口夺食”。
前述提及的北京兴宇中科，不仅是真实生物上市重组前的控股股东，更是一家由真实生物创始人及大股东王朝阳掌控的企业。这意味着，阿兹夫定专利从郑州大学转手至北京兴宇中科，再到真实生物的完整路径，实际上都在王朝阳的掌控之下。
但在真实生物的招股书中，王朝阳的身份被低调处理，仅以“王先生”的方式出现。据招股书，截至真实生物上市前重组完成后，王朝阳通过三联间接持股真实生物46.89%。此外，三联还通过Creative Summit再间接持股真实生物1.23%。
据天眼查，王朝阳曾5次获限制消费令，此前涉案总金额1580.13万元。
真实生物最初于2012年9月12日成立。据招股书，截至成立日期，真实生物由北京兴宇中科持股70%，独立第三方冯铁骨持股20%，独立第三方刘军涛持股10%。其中，兴宇中科由王朝阳持股95%，王朝阳表亲赵志文为行政便捷性作为代名人及代表王朝阳持股5%。
2014年，冯铁骨和刘军涛退出。真实生物由北京兴宇中科和王朝阳分别持股80%和20%。
事实上，王朝阳的起家生意是矿业。据天眼查，王朝阳在2007年与人合伙创立了嵩县聚鑫矿业有限公司并持股70％，该矿业公司注册资本1000万，实缴资本300万人民币。截至目前已被注销。
王朝阳之所以跨界医药，因市场变化。钢铁、有色、化工等行业需求不足，生产经营困难，迫使其寻找新出路。由于缺乏制药经验，王朝阳只能依靠专业团队，通过资本运作进入医药行业。
其中关键人物是真实生物如今的首席执行官（CEO）兼首席科学官（CSO）杜锦发。据《平顶山日报》报道，王朝阳身边人表示，为请杜锦发，王朝阳两年半内飞往美国 不下20次，甚至2014年春节都是在美国度过的。王朝阳用真诚感动了杜博士，最终杜锦发同意回国。
除了杜锦发，王朝阳还邀请了党群加入管理层。党群目前担任真实生物总裁兼首席商务官（CBO），是公司管理团队的“二号人物”。据《平顶山日报》，为邀请党群等科学家加盟研发团队，在上海，王朝阳每天凌晨4点多起床，坚持等候陪同他们吃早餐，创造一切可利用的条件与他们沟通、交流。
在杜锦发和党群相继加入后，真实生物继续扩充其科学顾问团队，陆续吸纳郭昌月、王祥、李磬、何如意等多位业内人士。其中何如意在短暂任职后便离开。界面新闻曾报道，何如意已加入扬子江药业，出任首席医学官。
这些科学家的加入，当然不仅仅是被王朝阳的诚意所感动，更重要的是他们通过股权激励获得了真实生物的间接持股，从而形成利益绑定。
据招股书，截至真实生物上市前重组完成后，杜锦发通过Modern Target间接持股真实生物17.55%，党群通过Rising Kong间接持股真实生物0.82%，王祥通过Top Access间接持股真实生物0.15%，郭昌月通过珍兆间接持股真实生物0.22%。
除了股权激励，真实生物高管的薪资也相当优厚。据招股书，2024年，杜锦发的薪资、花红、津贴及实物福利共计500万元，党群的薪资、花红、津贴及实物福利共计344.4万元。此外，据招股书，截至2024年，何如意为真实生物非执行董事，薪资、花红、津贴及实物福利共计44.4万元。
需要注意的是，真实生物董事会还有一位“面包师”王琳（男）。王琳为真实生物执行懂事和法定代表人，自2023年6月起担任董事会办公室主任，负责行政管理及协助董事长制定集团战略及规划。王琳并无任何医药背景，其通过网络学习于2015年8月毕业于郑州大学会计专业。他的职业生涯中有一段食品零售行业经历。据招股书，王琳通过采用新的“牛奶+面包”复合零售店模式，带领当时的公司销售大幅增长。